II Ontregeld Immuunsysteem; auto-immuniteit
De aanhoudende coronavirusdeeltjes en geactiveerde herpesvirussen, zoals hiervoor beschreven, kunnen er samen voor zorgen dat het immuunsysteem uit balans raakt bij LC-patiënten. Studies laten verschillende verstoringen zien in:
A. Het aangeboren immuunsysteem (snelle eerste verdediging tegen alle ziekteverwekkers)
B. Het adaptieve immuunsysteem (tweede verdediging, gericht tegen een specifieke ziekteverwekker)
C. Cytokinen en chemokinen (boodschappers van het immuunsysteem)
D. Autoantistoffen die zich richten tegen het eigen gezonde weefsel
A Het aangeboren immuunsysteem
A1 Monocyten
Bij LC-patiënten zijn bepaalde witte bloedcellen (monocyten) overactief en veranderen ze van samenstelling. Een specifiek type – de niet-klassieke monocyten (CD14+ CD16++) – komt meer voor dan normaal. Deze cellen spelen een grote rol bij ontstekingen in de bloedvaten. Bovendien kunnen deze monocyten mogelijk virusdeeltjes met zich meedragen, wat bijdraagt aan langdurige immuunactivatie. (Neys, 2024)
A2 Neutrofielen en ‘NETs’
Deze witte bloedcellen produceren onder invloed van het coronavirus zogenaamde ‘NETs’ (Neutrophil Extracellular Traps). Dit zijn netachtige structuren die bedoeld zijn om het virus te vangen, maar tegelijk ook kunnen aanzetten tot het maken van autoantistoffen (lees meer hierover onder ‘D. Autoantistoffen’).
A3 Mestcellen
Mestcellen zijn een soort immuuncellen die betrokken zijn bij ontstekingsreacties en allergieën. Ze kunnen histamine en andere stoffen vrijmaken, wat kan leiden tot symptomen zoals huidreacties, vermoeidheid, hersenmist en spijsverteringsproblemen. De symptomen van LC overlappen deels met het mestcelactivatiesyndroom (MCAS), een aandoening waarbij mestcellen overactief zijn en ontstekingen veroorzaken. Bij sommige LC-patiënten lijkt mestcelactivatie verhoogd, maar er is nog geen overtuigend bewijs dat dit de oorzaak is van de klachten. Verdere studies zijn nodig. (Neys, 2024)
B Het adaptieve immuunsysteem
B1 B-cellen
B-cellen zijn een belangrijk onderdeel van het adaptieve immuunsysteem. Ze maken antistoffen aan en ontwikkelen geheugencellen om een infectie in de toekomst sneller te herkennen en bestrijden. Tijdens een corona-infectie treedt een toename op van een specifieke groep B-cellen, de dubbelnegatieve (DN) B-cellen, die ‘autoreactief’ kunnen worden, wat betekent dat ze lichaamseigen cellen kunnen aanvallen. Bij de meeste patiënten verdwijnen deze autoreactieve B-cellen zodra ze van COVID-19 herstellen, maar bij mensen met LC blijven deze autoantistoffen aanwezig. Ook een andere studie vond verhoogde aantallen DN B-cellen bij LC-patiënten. Dit suggereert dat deze cellen mogelijk bijdragen aan langdurige klachten bij deze patiënten.
B2 T-cellen
T-cellen zijn witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in het adaptieve immuunsysteem gericht tegen virussen. Ze helpen bij:
het doden van virusgeïnfecteerde cellen (cytotoxische T-cellen, CD8+),
het reguleren van de immuunrespons en het activeren van andere immuuncellen (T-helpercellen, CD4+),
het ontwikkelen van immunologisch geheugen, zodat het lichaam bij een volgende infectie sneller kan reageren.
Bij LC-patiënten zijn overactieve cytotoxische T-cellen en uitputting van T-helpercellen gezien. Overactieve T-cellen kunnen bijdragen aan ontsteking en auto-immuniteit. Uitgeputte T-cellen kunnen ervoor zorgen dat virusdeeltjes of andere ziekteverwekkers minder goed worden opgeruimd.
Dit kan leiden tot aanhoudende ontstekingen, vermoeidheid en immuundisfunctie. De rol van T-celuitputting en chronische immuunactivatie is een belangrijk onderzoeksonderwerp bij LC-klachten. (Greenhalgh, 2024; Neys, 2024)
C Cytokinen en chemokinen
Cytokinen (zoals ILs[1], TNF[2] en IFN[3]) zijn signaaleiwitten die immuuncellen gebruiken om met elkaar te communiceren. Ze spelen een sleutelrol in het reguleren van ontstekingsreacties en immuunprocessen. Chemokinen (zoals CC en CXC)[4] zijn een specifieke groep cytokinen die vooral witte bloedcellen aantrekken naar infectie- of ontstekingshaarden.
Onderzoeken tonen aan dat de concentraties van verschillende cytokinen langdurig verhoogd blijven bij LC-patiënten, zelfs acht tot twaalf maanden na de acute infectie. Dit wijst op aanhoudende immuunactivatie, wat mogelijk bijdraagt aan langdurige klachten.
Verhoogde cytokinen en chemokinen (Neys, 2024):
IL-1β, IL-6 en TNF-α → Bevorderen ontstekingen en worden in verband gebracht met vermoeidheid.
CCL11 → Mogelijk betrokken bij hersenmist (‘brain fog’) en cognitieve klachten.
IL-8 (CXCL8), GFAP[5], TGF[6]-β en S100β → Geassocieerd met verstoring van de bloed-hersenbarrière, wat kan bijdragen aan neurologische symptomen zoals ‘brain fog’.
Daarnaast worden verstoorde cytokinenconcentraties bij LC in verband gebracht met andere processen in het lichaam, zoals activatie van microglia[7] in de hersenen, het stimuleren van bloedstolling en beïnvloeding van het tryptofaankynurenine metabolisme. Dit laatste kan weer leiden tot verlaagde serotonineniveaus (zie punt 5. Serotoninetekort in de hersenen).
[1] IL=interleukines
[2] TNF is tumornecrosefactor
[3] IFN is interferonen
[4] CC-chemokinen: trekken monocyten en T-cellen aan, betrokken bij chronische ontsteking
CXC-chemokinen: trekken neutrofielen aan, betrokken bij acute immuunreacties
[5] GFAP is glial fibrillary acidic protein
[6] TGF is transforming growth factor
[7] immuuncellen in de hersenen die bij overactivatie kunnen bijdragen aan neurologische klachten
D Autoantistoffen
Antistoffen (ook wel antilichamen) helpen het immuunsysteem om virussen te bestrijden. Soms kan het immuunsysteem echter de weg kwijtraken en antistoffen maken tegen gezonde lichaamseigen cellen en weefsels. Dit worden autoantistoffen genoemd en ze kunnen leiden tot auto-immuunziekten.
Muizenstudie van Nederlandse onderzoeksgroep (Chen, 2024)
Jeroen den Dungen en zijn collega’s uit het Amsterdamse UMC hebben met een muizenstudie aangetoond dat het plasma van LC-patiënten ziekteverschijnselen kan veroorzaken bij muizen. De onderzoekers verzamelden IgG-antistoffen van LC-patiënten en verdeelden deze op basis van specifieke ontstekingsmarkers in drie groepen:
Patiënten met tekenen van neuro-inflammatie
Patiënten met verhoogde interferonactiviteit
Patiënten zonder duidelijke ontstekingskenmerken
Deze IgG-antistoffen werden vervolgens geïnjecteerd in gezonde muizen om te observeren of en hoe deze antistoffen ziekteverschijnselen zouden veroorzaken.
Belangrijkste bevindingen:
Muizen die IgG ontvingen van patiënten met neuro-inflammatie of verhoogde interferonactiviteit vertoonden een verhoogde pijngevoeligheid.
Muizen die IgG ontvingen van patiënten zonder duidelijke ontstekingskenmerken toonden een verminderde loopafstand, mogelijk als gevolg van spiergerelateerde eiwitten in het plasma van deze patiënten.
Muizen die IgG ontvingen van gezonde controlepersonen vertoonden géén veranderingen in gedrag of pijngevoeligheid.
Deze bevindingen suggereren dat bepaalde antistoffen in het bloed van LC-patiënten kunnen bijdragen aan symptomen zoals verhoogde pijngevoeligheid en verminderde fysieke activiteit. Het onderzoek ondersteunt de hypothese dat auto-immuunmechanismen een rol kunnen spelen bij Long COVID.
Ook zijn er diverse andere aanwijzingen gevonden dat autoantistoffen een rol kunnen spelen bij het ontstaan van LC (Neys, 2024):
COVID-19-patiënten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis (ontsteking van gewrichten).
Mensen met een auto-immuunziekte lopen een hoger risico op het ontwikkelen van LC.
De vorming van antinucleaire antistoffen (ANA) bij acute COVID-19 blijkt voorspellend te zijn voor het ontwikkelen van LC.
Langdurige ANA-aanwezigheid is in verband gebracht met chronische vermoeidheid en aanhoudende ontstekingsreacties bij LC-patiënten.
Er zijn diverse autoantistoffen gevonden bij LC-patiënten tegen structuren in bloedvaten, zenuwcellen en G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCRs)[1] die mogelijk bijdragen aan LC-klachten.
Niet alle autoantistoffen zijn schadelijk. Sommige COVID-19-patiënten ontwikkelen autoantistoffen tegen chemokinen (signaaleiwitten van het immuunsysteem), die juist samengaan met een lager risico op LC. Dit zou kunnen komen doordat deze autoantistoffen ontsteking en immuunactivatie afremmen. Verdere studies zijn nodig om te begrijpen welke autoantistoffen bijdragen aan klachten en welke het immuunsysteem helpen reguleren.
‘NETosis’: sleutelrol bij auto-immuniteit (Monsalve, 2025)
In februari 2025 verscheen een interessant overzichtsartikel waarin de belangrijke rol van ‘NETs’ bij auto-immuniteit werd toegelicht. ‘NETosis’ is het proces waarbij neutrofielen (een type witte bloedcel) NETs vrijlaten: dit zijn netachtige structuren van DNA en eiwitten bedoeld om het virus te vangen. Deze NETs helpen normaal gesproken bij het bestrijden van infecties, maar kunnen ook bijdragen aan ontstekingen en auto-immuunziekten (Figuur 2).
[1] GPCRs is G-eiwitgekoppelde receptoren: zijn speciale eiwitten op het oppervlak van cellen die helpen bij het doorgeven van signalen binnen het lichaam. Ze spelen een cruciale rol in communicatie tussen cellen en reguleren veel lichaamsfuncties, zoals het zenuwstelsel, het immuunsysteem en de hormoonhuishouding. Bij LC kan blokkade van deze receptoren door autoantistoffen leiden tot symptomen zoals hartkloppingen (POTS), chronische ontsteking, immuunontregeling, vermoeidheid en hersenmist
Figuur 2 ‘NETosis’: sleutelrol bij auto-immuniteit
Het coronavirus: zet de neutrofielen aan tot het maken van ‘NETs’.
Geactiveerde bloedplaatjes: stimuleren ook de vorming van NETs. Deze NETs activeren ook weer de bloedplaatjes, waardoor een terugkoppelingslus ontstaat die bloedstolsels kan veroorzaken.
Autoantistoffen: de NETs bevatten lichaamsstoffen (‘autoantigenen’) die het immuunsysteem verwart met indringers. Hierdoor worden autoantistoffen aangemaakt, zoals de eerdergenoemde ANA, ANCA[1] (geassocieerd met bloedvatontsteking), en anti-NET-antistoffen.
Bloedvatbeschadiging: deze autoantilichamen veroorzaken ook weer schade aan de bloedvaten (endotheliopathie). Dit activeert opnieuw neutrofielen en bloedplaatjes, waardoor nog meer NETs vrijkomen.
Remming van afbraak NETs: anti-NET-antistoffen beschermen NETs tegen afbraak, waardoor ze blijven circuleren en de auto-immuunreactie ook weer aanwakkeren.
Kortom: het coronavirus kan een zelfversterkende lus in gang zetten waarbij het eigen afweersysteem blijvend ontregeld raakt. NET-vorming zou hier een cruciale rol in kunnen spelen. In dit overzichtsartikel benadrukt men dan ook de potentie van behandelingen die gericht zijn op het remmen van overmatige NET-vorming: zowel bij LC, maar ook bij andere ziekten waarbij auto-immuniteit een belangrijke rol speelt.
[1] ANCA is Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies: antistoffen gericht tegen bepaalde eiwitten in de neutrofielen